你是否有过这样一个疑问：猫咪有尾巴，狗狗有尾巴，仓鼠也有尾巴，那为什么人没有尾巴？从小鼠到猴子的绝大部分哺乳动物都有尾巴，但唯独人类和我们近亲猿类缺乏这一身体构造。哺乳动物的尾巴具有许多功能，比如保持或者调整身体平衡。那么，作为哺乳动物的一员，人类和猿类为什么要把尾巴给舍弃掉呢？近日，纽约大学格罗斯曼医学院 Itai Yanai、Jef Boeke、夏波等人在预印本bioRxiv上发表了题为：The genetic basis of tail-loss evolution in humans and apes 的研究论文。该研究发现了一个简单的“基因跳跃”，它可能就是导致人类尾巴消失的原因。更重要的是，这一发现还表明，这一基因变化可能导致了一种不那么明显但十分危险的结果——脊髓发育的先天缺陷的风险更高。哈佛大学/霍华德休斯研究所进化生物学家 Hopi Hoekstra 评论道：“这项工作不仅解决了‘是什么让我们成为人类这个固有的有趣问题’，同时还为这种进化变化是如何发生的提供了新的见解。这无疑是一项精彩的研究！”在被问及开展这项研究的初衷时，该论文的第一作者兼共同通讯作者夏波表示，2019年的夏天，他在一辆Uber里伤到了自己的尾巴骨，这让他重新想起一个小时候曾思考过的一个问题——我们在进化过程中如何丢掉自己的尾巴骨的？”近些年来，随着测序技术的发展，大量的灵长类基因组已经被测序。基于这些测序数据，夏波开始寻找导致猿类（包括人类）尾巴消失的基因变化。在一个名为TBXT（也叫T或者Brachyury）的基因中，他发现了一个强有力的怀疑对象，一个名为Alu元件（AluY）的短DNA插入。这个Alu元件存在于所有猿类中，但在其他灵长类动物中缺失。Alu序列可以在基因组中移动，因此也被称为跳跃基因或转座子，属于反转座子（Retrotransposon，早年间由通讯作者之一的 Jef Boeke 命名）。Alu序列在人类基因组中很常见，包含超过一百万个元件，约占我们DNA的10%。它们的活动也会产生不同的结果：有时，Alu的插入不会产生任何作用；有时，它们会中断基因并阻止其蛋白质的产生；而在一些情况下，它们可能会改变蛋白质表达的位置或方式。
对此，加州大学圣地亚哥分校的进化生物学家 Pascal Gagneux 说：“这使得它们成为进化变异的巨大驱动力。Alu插入的代价通常是昂贵的，但偶尔你会中头彩而拥有了有益的基因变化。”TBXT编码一种名为brachyury的蛋白，它在希腊语中代表“短尾”的意思，因为这种蛋白的突变会导致老鼠的尾巴变短。初步观察，这一猿类特有的Alu元件存在于TBXT基因的内含子中间，似乎并不能引起任何显著的基因破坏。然而，在进一步观察后，夏波注意到另一个古老的Alu元件（AluSx1）也潜伏在附近。他发现，在猿类体内，这两个Alu元件可以粘在一起，形成一个循环，从而改变TBXT的表达，因此产生的蛋白会比原来的蛋白短一点。夏波的这种敏锐的洞察力让 Hopi Hoekstra 赞叹不已。在人类中，Alu相互作用和相应的TBXT转录本的示意图事实上，夏波及其同事还发现，人类胚胎干细胞会产生两个版本的TBXT-mRNA，一个长，一个短。与之相对，小鼠胚胎干细胞只产生更长的那个。夏波等人利用CRISPR技术敲除了人类胚胎干细胞中的一个Alu元件，而只剩一个Alu元件的TBXT基因就不再产生短的mRNA。研究团队还通过CRISPR技术让小鼠体内出现了TBXT的短mRNA版本，以评估这种简化的猿类特有蛋白质是如何影响尾巴发育的。结果发现，携带两个短基因副本的小鼠无法存活，杂合子小鼠可以存活，但出生时尾巴长度各异——从完全没有到接近正常。有趣的是，一些突变体小鼠不仅在尾巴发育上存在异常，它们的脊髓发育也存在缺陷。这类出生缺陷可能会导致脊柱裂（脊髓无法闭合）和无脑畸形（大脑和颅骨部分缺失），这在人类中相对常见，每1000名新生儿中就有1名受到影响！
“从结果来看，人类肯定是从失去尾巴中得到了某种明显的好处，例如可以直立行走。但我们可能也为失去尾巴付出了代价，直到现在我们仍然能够感受到它的余威。”Itai Yanai说到。
总的来说，这一新发现是“一个非常有趣的故事”，这项研究在一定程度上解释了人类以及猿类失去尾巴的原因——源于跳跃基因Alu元件引起的基因变化，而这一基因变化可能导致人类和猿类中更高风险的脊髓发育先天缺陷。人类进化是一个关键的科学谜题，而夏波等人的发现提示我们，可以通过解读基因密码来还原这一过程！值得一提的是，夏波在大学本科阶段就曾作为第一作者在 Nature Methods 发表论文，通讯作者为伊成器（北京大学）和何川（芝加哥大学），该研究报道了一种通过化学标记和富集手段，首次实现了免亚硫酸氢盐处理（bisulfite-free）的5-醛基胞嘧啶（5fC）单碱基分辨率、全基因组水平测序。2020年，夏波作为第一作者在 Cell 发表论文（通讯作者为 Itai Yanai），该研究通过人类和小鼠精子发生的单细胞转录组数据，解释了睾丸表达了所有哺乳动物器官中数量最多的基因这一困扰科学家多年的难题。睾丸通过这种广泛转录扫描的机制纠正DNA损伤，维持雄性生殖细胞中DNA序列的完整性。同年，夏波也获得2020年第八届 Regeneron Prize for CreativeInnovation。通过‘梦想’研究提案挑战，该奖项每年奖励全美范围内一名博士研究生和一名博后研究员。1. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.09.14.460388v1
2. https://www.nature.com/articles/nmeth.3569/
3. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.12.015
4. https://www.science.org/content/article/jumping-gene-may-have-erased-tails-humans-and-other-apes-and-boosted-our-risk-birth-defects
5. https://newsroom.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-announces-2020-winners-regeneron-prize-creative
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